Normal 0 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:"Обычная таблица"; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;} ?50 мкг этинилэстрадиола. По результатам данной работы пользователи ОК имели статистически значимое 12%–е снижение риска (скорректированный относительный риск (ОР) – 0,88, 0,83–0,94) рака толстого кишечника или прямой кишки, матки и яичников. Онкопротек­тив­ный эффект был особенно выражен в отношении матки и яичников (ОР – 0,58, 0,42–0,79 и ОР – 0,54, 0,40–0,71 соответственно).

В 2007 году Международное общество эпидемиологических исследований рака яичников (ICESOC) опубликовало аналитические данные о взаимосвязи рака яичника и использования КОК [12]. Были представлены результаты мета–анализа 87303 женщин без и 23 257 женщин с гистологически верифицированным раком яичников, участвовавших в 45 эпидемиологических исследованиях. Установлено, что длительное применение КОК коррелирует с уменьшением риска развития рака яичников. Так, относительный риск (ОР) для женщин, применявших КОК в течение 1–4 лет, составил 0,78 (95% ДИ 0,73–0,83), 5–9 лет – 0,64 (95% ДИ 0,59–0,69), 10–14 лет – 0,56 (95% ДИ 0,50–0,62) и Normal 0 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:"Обычная таблица"; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;} ?15 лет – 0,42 (95% ДИ 0,36–0,49). Снижение показателей онкологического риска сохранялось и после прекращения использования КОК, хотя со временем несколько уменьшалось, но даже спустя 30 лет оставалось существенным (ОР – 0,83, 95% ДИ 0,73–0,95).

О дозонезависимом онкопротективном эффекте КОК свидетельствует и тот факт, что в ходе ретроспективного анализа не было выявлено очевидных различий в показателях ОР между женщинами, использовавшими КОК на протяжении 1960–х, 1970–х и 1980–х годов (рис. 4). Относительное снижение риска развития рака яичников было универсальным, т.к. на него не оказывали какого–либо влияния этническая принадлежность, образование, возраст менархе, репродуктивная функция или неблагоприятная наследственность по раку молочных желез (рис. 4).

В том же 2007 году Tworoger и соавт. опубликовали результаты Nurses Health Study, выполненного в США, в ходе которого изучена взаимосвязь между использованием КОК и риском рака яичников с участием 107 900 женщин [26]. За период наблюдения, составляющий 28 лет (с 1976 по 2004 год) были выявлены 1243 случая рака яичников на 2479493 женщин/лет. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что увеличение продолжительности использования КОК уменьшает риск развития рака яичников. Для женщин, применявших КОК не менее 10 лет, ОР составил 0,62, 95% ДИ 0,37–1,04. Риск оставался ниже популяционных значений в том числе у тех женщин, которые прекратили применять КОК до 20 лет назад (ОР – 0,58, 95% ДИ 0,39–0,87) и незначительно уменьшился у респондентов, не использовавших КOК свыше 20 лет (ОР – 0,92, 95% ДИ 0,61–1,39) (рис. 5).
Гормональные контрацептивные препараты оказывают специфическое воздействие и на эндометрий. Под влиянием КОК меняется структура последнего: чаще наблюдается картина «неактивного» и «неравномерно секреторного» эндометрия. Оба состояния свидетельствуют о гипопластических процессах и, с одной стороны, неблагоприятны для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а с другой – подавление активности митотических и репаративных процессов закономерно ведет к снижению частоты неоплазий.
Все полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что использование КOК уменьшает риск всех форм рака эндометрия. Показано, что ОР рака эндометрия снижается приблизительно на 56% после 4 лет использования КОК, на 67% после 8 лет и на 72% после 12 лет использования [29].
В 2006 году Vessey и соавт. опубликовали результаты когортного исследования Oxford Family Planning Association (FРA) contraceptive study, в котором изучена взаимосвязь между использованием КОК и возникновением генитального рака. В исследовании приняли участие 17032 женщины, которые были включены в него в интервале между 1968–1979 годами, а затем находились под наблюдением вплоть до 2004 года. Результаты этого исследования свидетельствуют о снижении риска развития рака половых органов среди женщин, когда–либо применявших КОК (объединенные результаты для рака матки и яичников: откорректированный по возрасту ОР – 0,7, 95% ДИ 0,5–0,8) [20]. Аналогичные данные приводятся и в ряде других работ [30].
Защитный эффект КOК в отношении развития рака эндометрия повышается по мере увеличения продолжительности использования препаратов и сохраняется, по крайней мере, в течение 20 лет после его прекращения [20]. Это онкопротективное действие показано как для высоко–, так и низкодозированных гормональньных контрацептивных препаратов [30], что подтверждают результаты исследований безопасности КОК, ведущихся с начала 80–х годов ХХ века (рис. 6, 7).
Рак шейки матки
Результаты исследования, проведенного Оксфорд­ской Ассоциацией планирования семьи [29] и анализ серии публикаций, посвященных взаимосвязи рака шейки матки с приемом ОК [23] (рис. 8), свидетельствуют о потенциальном увеличении риска развития данного заболевания у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ) в сочетании с длительным использованием КOК, а также о прямой взаимосвязи между частотой рака шейки матки и продолжительностью применения КОК.
По данным J.S. Smith и соавт., обобщивших клинические наблюдения за 12 531 женщинами с гистологически подтвержденным раком шейки матки, суммарный ОР для ВПЧ–положительных женщин составил 0,9 (95% ДИ 0,7–1,2) в случае применения КОК не более 5 лет, 1,3 (95% ДИ 1,0–1,9) и 2,5 (95% ДИ 1,6–3,9) в случае применения КОК на протяжении 5–9 лет и свыше 10 соответственно [23].

К сожалению, дизайн обобщенных работ, методы анализа и оценки поведенческих переменных величин (например, число сексуальных партнеров, использование презервативов), данные об исходном состоянии шейки матки и инфицированности ВПЧ значительно варьировали в различных исследованиях, что обусловило не только статистическую разнородность, но и сложность однозначной интерпретации итоговых данных.

В ноябре 2007 года Международное общество эпидемиологических исследований рака шейки матки (ICESOC) опубликовало результаты анализа данных о взаимосвязи рака шейки матки и использования ОК [12]. Основываясь на 24 эпидемиологических исследованиях, были проанализированы данные 35 509 здоровых женщин и 16 573 больных раком шейки матки. Установлено, что ОР рака шейки матки повышается по мере увеличения продолжительности использования ОК (при использовании ОК>5 лет он составлял 1,90, 95% ДИ 1,69–2,13). Риск снижается после прекращения применения ОК и через 10 лет возвращается к показателям, характерным для женщин, никогда не использовавших эти препараты.

Кроме того, в 2006 году Surjnen и соавт. опубликовали результаты проспективного перекрестного исследования факторов риска доброкачественных заболеваний и рака шейки матки. Между 1998–2002 годами были проанализированы данные, полученные с участием 3187 женщин, разделенных на три группы – не использую­щие контрацепцию; не использующие гормональную контрацепцию; использующие КОК. Распростра­нен­ность ВПЧ высокого риска, частота выявления изменений в РАР–мазках или при гистологическом исследовании была одинаковой во всех трех группах. Но при этом они значительно отличались по ключевым характеристикам сексуального поведения (возраст начала половой жизни, число сексуальных партнеров, число абортов, данные анамнеза в отношении заболеваний, передающихся половым путем) [24].

Очевидно, что требуются дальнейшие исследования по влиянию оральных контрацептивов на многослойный плоский эпителий шейки матки. В то же время необходимо более широкое внедрение скрининговых программ для раннего выявления рака шейки матки как у женщин использующих, так и не использующих оральные контрацептивы
Рак молочных желез
Проведенный в 1996 году анализ объединил данные 54 эпидемиологических исследований 53 297 пациенток с раком молочных желез и 100 239 здоровых женщин. В ходе статистической обработки полученных результатов было обнаружено незначительное увеличение ОР диагностированного рака молочных желез среди женщин, в настоящее время использующих КOК (ОР – 1,24; ДИ 95% 1,15–1,33). Риск постепенно снижался после прекращения использования гормональных препаратов в течение последующих 10 лет (ОР – 1,01; 95% ДИ 0,96–1,05) [6].
В нескольких исследованиях, опубликованных в начале ХXI века, было выявлено незначительное повышение рака молочных желез у женщин, использующих КОК, по сравнению с теми, кто их никогда не применял, хотя большинство этих результатов не были статистически значимыми [1,2,4,6,13,14]
В ряде других работ не было выявлено никакой корреляции между использованием КОК и риском рака молочных желез [8,16,29].

Так, в 2002 году в ходе крупного сравнительного популяционного исследования (Women’s CARE study) [9], включавшего 4575 женщин с диагностированным раком молочных женщин и 4682 здоровых женщин, не было обнаружено никакой взаимосвязи между использованием КОК и раком молочных желез у пациенток в возрасте от 35 до 65 лет. ОР для женщин, применяющих КОК в настоящее время, составил 1,0; 95% ДИ 0,8–1,3; а для тех, кто использовал их ранее – 0,9; 95% ДИ 0,8–1,0.
По данным Оксфордской Ассоциации плани­рова­ния семьи [29], полученным в 1968–1974 гг. в результате когортного исследования 17 032 участниц, не вы­яв­ле­но увеличения ОР рака молочных желез, связанного с использованием КОК (ОР –1,0; 95 % ДИ 0,8–1,1) (рис. 9).

Оценка показателей смертности от рака молочной железы проводилась в трех крупномасштабных когортных исследованиях: Nurse Health Study –166 755 женщин, 12 лет наблюдения; когортное исследование RCGP – 46 000 женщин, 25 лет наблюдения; исследование Оксфордской Ассоциации планирования семьи, упомянутое выше. Во всех этих исследованиях риск смерти от рака молочных желез достоверно не отличался между женщинами, когда–либо принимавшими КОК, и теми, кто никогда их не использовал [2,3,28]. Относительные риски не зависели от времени начала или последнего использования КОК, а также продолжительности их применения [3,28].
Результаты двух крупных исследований (1994, 2000), продемонстрировали тенденцию к уменьшению риска смерти от рака молочных желез по мере увеличения промежутка времени с момента последнего использования КОК [9,19].

В 2007 году были опубликованы данные, полученные Wingo и соавт. о 15–летней выживаемости среди 4292 пациенток в возрасте 20–54 лет, у которых был диагностирован рак молочных желез [31]. Тогда же общественности были представлены результаты исследования Тrivers и соавт., в котором изучалась 10–летняя выживаемость среди 1264 пациенток в возрасте 20–54 лет с раком молочных желез. В обоих исследованиях не было выявлено зависимости между использованием ОК и смертностью от рака молочной железы (отношение рисков – 0,9, 95% ДИ 0,59–1,365 и 1,0, 95% CI 0,77–1,296, соответственно). Авторы сделали вывод о том, что сам факт использования, продолжительность и возраст начала применения КОК не оказывают негативного влияния на перспективы выживаемости больных раком молочной железы [25].
В исследовании Wingo и соавт. риск смерти от рака молочных желез значительно уменьшался с увеличением промежутка времени после последнего использования КOК, но динамика этого эффекта не была линейной.
Оценка связи риска развития рака молочной железы от «контрацептивного анамнеза», проведенная в NICHD Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences Study [16] показала, что среди 9200 женщин в возрасте от 35 дo 64 лет, около 75% которых использовали КOК, не было выявлено повышения данного показателя независимо от того, использует ли пациентка препараты данной группы в настоящий момент (1,0, 95% ДИ 0,8–1,3), использовала ли она их ранее (0,9, 95% ДИ 0,8–1,0), в каком возрасте начала и как долго принимала гормональные контрацептивы, в какой дозировке получала эстрогены и имеет ли близких родственниц, перенесших рак молочных желез.
Опухоли ЦНС
Все проведенные до настоящего времени исследования, как случай–контроль, так и когортные, не выявили взаимосвязи между возникновением опухолей гипофиза и использованием КОК с целью контрацепции [10,17].
Лишь в одном исследовании, посвященном проблеме взаимосвязи использования ОК и развития пролактином, ОР составил 7,7 (95% ДИ 3,5–17,0) у женщин, которым КОК назначались для лечения нарушений менструальной функции и 1,3 (95% ДИ 0,7–2,6) у женщин, применявших препараты этой группы с контрацептивной целью [22].

Риск венозных тромбозов

Показано, что благодаря присутствию рецепторов к эстрогенам и прогестерону в сосудистой стенке вен и артерий половые стероидные гормоны влияют на синтез и высвобождение факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эндотелия и оказывают прямое влияние на расслабление гладкомышечной клетки. На артерии эстрогены оказывают сосудорасширяющий эффект, что является профилактикой ИБС и инсульта. На вены эстрогены также оказывают сосудорасширяющее действие, однако это сопряжено с повышенным риском венозного застоя и тромбоэмболических осложнений. Поражение венозных сосудов связывают и с изменением в свертывающей системе крови. Сосудосуживающий эффект прогестагенов на артерии проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эндотелия, что может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза [32].
Таким образом, риск возникновения или прогрессирования сердечно–сосудистых осложнений сахарного диабета при использовании КОК может быть связан как с эстрогенным (тромбоэмболия легочной артерии), так и гестагенным компонентом (поражение мелких сосудов, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения).

Среди 65 тыс. женщин, обследованных в США в период с 1977 по 1982 г., т.е. в то время, когда многие женщины перешли с высокодозированных на низкодозированные КОК, количество тромбозов снизилось на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в препаратах отражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболий [32].

По данным четырех многоцентровых исследований, абсолютная частота венозных тромбоэмболий у женщин, принимающих КОК, содержащие 50 мкг этинил­эстра­диола, составляет 8 на 10 тыс. женщин в год, что в 2 раза выше (4,1 : 10000) аналогичного показателя сре­ди женщин, использующих препараты с дозой эстрогена 30–35 мкг, и в 4 раза выше (2,3 : 10000) по сравнению с популяцией молодых женщин, не использующих гормональную контрацепцию с целью планирования семьи [35].
Таким образом, риск тромбоза при приеме КОК возрастает по сравнению с таковым у небеременных женщин репродуктивного возраста, не применяющих комбинированные оральные контрацептивы, однако существенно ниже, чем при физиологической беременности (рис. 10).
Нельзя забывать и о врожденных, генетически де­тер­минированных особенностях системы кровообращения, которые предрасполагают к повышению индивидуального риска венозных тромбозов. Важнейшая сре­ди них – генная мутация (известная как V фактор Лей­дена), затрагивающая систему свертывания (рис. 11).
При оценке риска сердечно–сосудистой смертности на фоне приема КОК, было показано, что среди некурящих женщин в возрасте до 35 лет он составил 0,06 случаев на 100 тыс. женщин, и 1,73 среди курильщиц. В возрасте старше 35 лет этот показатель составил 3,03 и 19,4 случаев [21].
На сегодняшний день было проведено два больших проспективных постмаркетинговых сравнительных ис­сле­дования для подтверждения безопасности орального контрацептива с дроспиреноном Yasmin®.(Ярина). Одно из исследований, а именно EURAS OC, было проведено в Европе с 2001 по 2005 г. Данное исследование было спланировано с целью оценки риска редких тяжелых исходов, таких как венозная или артериальная тромбоэмболия у пользователей КОК. В целом, данное исследование включило 58 647 женщин и 142 475 женщин–лет наблюдения; среди них было 16 534 пользователей препарата Yasmin® (28 621 женщин–лет наблюдения). Для препарата Yasmin® по сравнению с оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел, не бы­ло риска развития ВТЭ или АТЭ* (ОР: 1,1 [95% ДИ 0,61–1,81] для ВТЭ; 0,3 [95% ДИ 0,05–1,17] для АТЭ) или по сравнению с другими оральными контрацептивами (ОР: 0,8 [95% ДИ 0,48–1,26] для ВТЭ; 0,3 [95% ДИ 0,08–1,52] для АТЭ), что подтвердило безопасность препарата Yasmin® [36].

Во втором исследовании Ingenix, проведенном в США на основе заявок в базе данных страховых компаний (около 22 400 женщин, использующих Yasmin®, 44 858 других начинающих пользователей оральных контрацептивов, наблюдение в течение 3 лет с 2000 по 2004 г.), не было выявлено различий в частоте ВТЭ и АТЭ. Эти 2 исследования являются на сегодняшний день самыми большими исследованиями по безопасности оральных контрацептивов, и они подтвердили, что пользователи Yasmin® не имеют повышенного риска ВТЭ или АТЭ по сравнению с пользователями других оральных контрацептивов [37].

 

По данным Dunson, предшествующее применение КОК вне зависимости от длительности и типа используемого препарата не оказывает отрицательного влияния на фертильность. Так, частота наступления беременности в течение первого года среди женщин, никогда не использовавших КОК, и среди применявших их ранее составила 75–82 и 79,4% соответственно, частота наступления беременности через 2 года – 87–97 и 88,3% соответственно [5].
Во время исследования по безопасности оральных контрацептивов EURAS OC, беременности, имевшие место во время исследования, наблюдались вплоть до родов. Между различными когортами пациенток не на­блюдалось никаких значимых различий в отношении об­щей частоты врожденных дефектов (Yasmin®: 1,2%, ораль­ные контрацептивы, содержащие левоноргестрел: 1,4%, другие оральные контрацептивы: 1,5%) [37].

 

Опыт применения оральных контрацептивов составляет почти 50 лет. Недавно опубликованные данные показали, что использование КОК обеспечивает долгосрочную защиту от рака яичников, которая может сохраниться в течение более чем 30 лет после прекращения применения этих препаратов. Рак яичников является ведущей причиной смерти среди онкологических заболеваний вследствие запоздалой диагностики [7]. Частота данного заболевания невысока у женщин моложе 40 лет, но быстро увеличивается с наступлением менопаузы. Приблизительно в 10% развитие заболевания связано с неблагоприятной наследственностью. В отличие от общей популяции у женщин с высоким риском развития рака яичников длительный защитный эффект, сохраняющийся после прекращения использования КОК, может сыграть положительную роль в плане профилактики заболевания.

Результаты многих исследований, касающихся риска рака шейки матки и использования КОК, не всегда однозначны. Причинная взаимосвязь остается неокончательно изученной, а опубликованные недавно результаты заверяют, что она становится менее выраженной сразу после прекращения применения КОК и очень слабой спустя 10 лет.

Рак шейки матки чаще всего является заболеванием, ассоциированным с определенными типами ВПЧ, передающимися половым путем. Поэтому все факторы, которые могли бы повлиять на риск рака шейки матки через влияние на риск инфицирования и персистенцию ВПЧ, должны приниматься во внимание при проведении оценки полученных результатов. Помимо этого, пользователи КОК, вероятно, чаще подвергаются скрининговому обследованию по сравнению с остальной популяцией, что также отражается на полученных результатах.

Что касается риска рака молочных желез, результаты подавляющего большинства исследований констатируют, что у пользователей КОК не отмечается ни увеличения риска диагностированного рака молочных желез, ни изменений в долгосрочных показателях смертности в результате этого заболевания.
Существует множество факторов, способствующих увеличению риска рака молочных желез: например, неблагоприятный семейный анамнез, генетические факторы, предшествующий рак молочных желез, раннее менархе и поздняя менопауза, отсутствие родов и лактации. Для оценки смертности от рака молочных желез необходима детализация информации с целью коррекции результатов. Основываясь на общепризнанном положении о многофакторности этиологии рака молочных желез, можно предположить, что значительные косвенные влияния при проведении этих работ могли повлиять на оценку в ходе анализа результатов в небольших подгруппах пациенток.

При оценке исследований, посвященных влиянию КОК на свертывающую систему крови и риск венозных тромбозов, становится очевидным, что на фоне приема современных низко– и микродозированных гормональных контрацептивных препаратов эти риски невелики. В то же время такие факторы, как курение, возраст и генетическая предрасположенность, более значимы в отношении риска венозных событий у женщин репродуктивного и перименопаузального периодов.
Следует отметить, что оценка соотношения пользы/риска при приеме КOК остается положительной для большинства пациенток. На основании доступных на настоящий момент данных можно констатировать, что преимущества для здоровья при использовании КOК у здоровых женщин существенно превышают возможные риски.

Вместе с тем всем женщинам перед назначением и в течение периода использования КOК необходимо обсудить со своим врачом индивидуальное соотношение польза/риск конкретного препарата и гормональной контрацепции в целом. С этой же целью должны быть учтены генетические, репродуктивные факторы, а также особенности образа жизни и соматической патологии каждой конкретной женщины. При консультировании пациенток перед назначением КОК следует обсуждать не только риски, но и благоприятные эффекты. Население слабо осведомлено о них, а о рисках знает много, к тому же существует много мифов. Для снижения риска развития рака шейки матки всем женщинам, применяющим КОК, следует рекомендовать участие в скрининговых программах по выявлению данной патологии.